تحقیقات در انستیتوی تحقیقات سرطان کودکان Greehey (Greehey CCRI) در ارتقاء مدل های بالینی مربوطه برای توسعه درمان های جدید بوده است. آمریكا اگرچه سرطانهای كودك بسیار نادر است ، اما استفاده از روشهای درمانی چندمنظوره (جراحی ، شیمی درمانی فشرده و پرتونگاری) تقریباً در 70٪ از بیماران قابل درمان است. با این حال ، در حالی که بقای 5 ساله بدون وقایع در حال حاضر بیش از 80 درصد است ، بیمارانی که به بیماری پیشرفته ، متاستاتیک یا عودکننده مبتلا شده اند دارای پیامدهای ناخوشایند هستند. در بیمارانی که از سرطان خود جان سالم به در می برند ، سمیت مادام العمر / تهدیدآمیز ناشی از درمان آنها است. چالش حفظ یا بهبود میزان بقا و کاهش سمیت ناشی از درمان است.
لوسمی حاد لنفوبلاستیک حاد 40٪ از کل سرطان کودکان در ایالات متحده را نشان می دهد ، اما می تواند در انواع مختلف مولکولی طبقه بندی شود که نتایج مختلفی دارند و به طور بالقوه به انواع مختلف پاسخ می دهند. درمانهای هدفمند حتی برای رایج ترین نوع سرطان ، تعداد بیماران در زیر گروه مولکولی اندک است و چالش هایی را برای انجام آزمایشات بالینی در این جمعیت ایجاد می کند. به طور مشابه ، برای بیماریهای نادر حتی نادری مانند مدولوبلاستوما (سرطان CNS) یا رابدومیوسارکوم (تومور بافت نرم) ، مطالعات مولکولی این سرطانها را به صورت جداگانه از نظر مولکولی طبقه بندی کرده است (بالقوه که نیاز به روشهای مختلف درمانی دارد). با وجود چنین جمعیت های كوچك بیمار ، ایجاد مدلهای بالینی كارآمد و دقیق برای شناسایی عوامل مؤثر یا ترکیبات جدید برای هر نوع مولكولی ضروری است.
تحقیقات در Greehey CCRI در خط مقدم ایجاد و اعتبارسنجی مدل های بالینی مناسب است. توسعه داروهای جدید. به طور خاص ، محققان اکنون در Greehey CCRI اولین کسانی بودند که از Xenografts مشتق شده از کودکان (PDX) در کودکان استفاده کردند ، جایی که نمونه ای از تومور از کودک به طور مستقیم در یک موش دارای نقص ایمنی (از این رو زنو پیوند) کاشته می شود. این مدلها به طور دقیق خصوصیات بافت شناسی و مولکولی تومور اصلی را بازتولید می کنند ، بنابراین این پتانسیل را دارند که مدلهای ارزشمندی برای شناسایی روشهای درمانی جدید باشند.
اکثر مدلهای PDX تمایل به اثربخشی کارآیی بالینی دارند
. میزان شکست داروهای سرطانی که برای درمان سرطانهای بزرگسالان تولید می شود حدود 95٪ است. با توجه به پیشرفت بالینی اکثر این داروها که شامل غربالگری در مدلهای زنوگرافت می شوند ، دلایلی وجود دارد که دلایل بروز چنین نارسایی هایی را در نظر بگیریم. NCI هنگام در نظر گرفتن تدوین برنامه تست بالینی کودکان (PPTP) ، گروهی را برای یافتن مدلهای بالینی مناسب و بررسی دادههای موجود جهت پشتیبانی یا رد ارزش استفاده از مدلهای PDX در برنامه تشکیل داد. 1 محدودیتهای مهم در مدلهای بالینی است. به جدول 1 مراجعه کنید. اکثر مدل های PDX تمایل به پیش بینی کارآیی بالینی دارند – داروهای مثبت کاذب که باعث کوچک شدن تومور در موش ها می شوند اما در بیماران اثربخش نیستند. در بسیاری از موارد ، این اختلاف به این دلیل است که قرار گرفتن در معرض مواد مخدر در موشها بسیار مهمتر از تحمل در بیماران بود. [رشد در سرطان] در موش كه در موش رشد مي كند ، پاسخ خواهد داد ، اما تومور در حال رشد در بيمار نخواهد بود.
يك "اصلاح" نسبتاً ساده استفاده از دوزها و برنامه هاي تجويز دارو در موش هايي است كه دقيقاً در معرض قرار گرفتن در معرض پلاسماي دارويي قرار مي گيرند. (بزرگسالان) بیماران. آزمایشات بالینی در کودکان تقریباً همیشه پس از برقراری دوز توصیه شده فاز 2 (P2RD) در بزرگسالان انجام می شود ، معمولاً با فارماکوکینتیک تعریف می شود. بنابراین ، فاکتورسازی در دوزهای مربوطه در مدلهای بالینی حداقل باید خطر شناسایی سرب مثبت کاذب را کاهش دهد.
محدودیت دوم ذکر شده این بود که مدل های بالینی نشان دهنده تنوع ژنتیکی سرطانهای کودکان نیستند. 1 خصوصیات مولکولی صدها هزار نفر سرطان های کودکان در طی یک دهه گذشته فقط بر ناهمگونی ژنتیکی و اپی ژنتیکی انواع سرطان که زمانی تصور می شد کاملاً یکدست بوده تأکید کرده است. مشکل نشان دادن دقیق تنوع هر نوع سرطان در کودکان حتی مهم تر و چالش برانگیز تر می شود. سومین دلیل اصلی عدم موفقیت این است که معیارهای بالینی برای پاسخ بیمار (همانطور که توسط RECIST تعریف شده است) ، دقیق تر از معیارهایی است که برای تعیین فعالیت ضد توموری در مدل های بالینی مورد استفاده قرار می گیرد .3
محدودیتهای دو و سه کاملاً مرتبط هستند. هرچه معیارهای دقیق تر برای تعیین فعالیت ضد توموری دقیق تر باشد ، تعداد کمتری از حیوانات در هر گروه درمانی در مطالعات بالینی مورد نیاز است. اگر صحیح باشد ، پس در همان محدودیت منابع ، ممکن است مدل های بیشتری از هر نوع سرطان درج شده باشد ، از این رو تنوع ژنتیکی / اپی ژنتیکی را افزایش می دهد. تجزیه و تحلیل گذشته نگر از مطالعات PPTP انجام شده توسط Greehey CCRI و محققان دیگر ، شامل استفاده از 83 مدل PDX ، 67 دارو / بیولوژیک ، و بیش از 2100 تعیین تومور / دارو است .4 یافته قابل توجه این بود که استفاده از یک موش واحد در هر گروه درمانی اساساً همان نتیجه ده موش / گروه (تومورهای جامد) یا هشت موش / گروه (لوسمی).
طرح های آزمایشی تک موش
اعتبار سنجی آینده نگر آزمایش های موش های تک در حال حاضر در دو مطالعه انجام شده است که به زودی منتشر می شود. با استفاده از 80 مدل PDX به نمایندگی از زیرگروه های لوسمی های حاد ، PPTC به صورت آتی دو داروی آزمایش شده قبلی را در طرح آزمایشی معمولی (8 موش / گروه) مورد ارزیابی قرار داد ، که در آن 7 مدل PDX اصلی ، پاسخ های تقریبا یکسان را در آزمایش موش تنها نشان دادند. با این حال ، برای زیر گروه های لوسمی ها ، مانند لوسمی ترکیبی از دودمانه (MLL) ، مدل های بسیار حساس یا بسیار مقاوم بودند. با گسترش تنوع مدلهای مورد بررسی ، اطلاعات اضافی درباره ناهمگونی زیر گروه آشکار شد. مشابه نتایج لوسمی ، با استفاده از یک طرح آزمایشی تک موش (بجای 10 گروه) هر موش نشان دهنده یکی از 32 تومور جامد بیمار بیمار در دوران کودکی است ، در این مطالعه یک کامپوتتسین نانو فرموله شده بسیار فعال است. مهمتر از همه ، حساسیت در مدل های PDX که در آن هر دو عامل مورد ارزیابی قرار گرفت ، با فعالیت irinotecan (آنالوگ دیگر کامپوتوتسین) ارتباط معنی داری داشت. شناسایی بیومارکر تسهیل می شود زیرا تقریباً کلیه مدل های PDX در PPTC بصورت مولکولی مشخص شده اند.
امکان و اعتبار استفاده از یک طرح آزمایشی تک موش نشان داده شده است ، اما چگونه این به طور بالقوه بر توانایی ما در شناسایی عوامل جدید تأثیر می گذارد. بهتر و بهتر شدن «ترجمه پذیری» نتایج بالینی به درمانگاه؟ در اصل طراحی تک ماوس همان نوع داده را تولید می کند که در آزمایش بالینی فاز 2 جستجو می شود. میزان پاسخ عینی (ORR) ، تعداد تومورهایی که براساس معیارهای RECIST کوچک می شوند) و زمان پیشرفت تومور (TTP) یا زمان وقوع یک رویداد. در اکثر کارآزمایی های بالینی ، یک بازوی کنترل نشده غیر اخلاقی در نظر گرفته می شود ، و هیچ کنترل در طراحی ماوس واحد وجود ندارد. آنچه به دست می آوریم این است که در همین محدودیت منابع ، در حدود 16-20 برابر مدل های سرطان پستان بیشتر می توان برای شناسایی عوامل فعال جدید در مقایسه با رویکردهای سنتی استفاده کرد. این تنوع به مراتب بیشتر از هر نوع تومور ، یکی از محدودیتهای درک شده آزمایش بالینی را در بر می گیرد. دوم ، تولید داده های پاسخ از تعداد زیادی مدل ، که هر یک نمایانگر یک "بیمار" متفاوت با همان بیماری است ، ممکن است امکان شناسایی "پاسخ دهندگان استثنایی" را فراهم کند. شناسایی یک نشانگر تجاری که جداکننده ها با حساسیت تومور است ممکن است امکان طبقه بندی بیمار را در کارآزمایی بالینی بعدی همچنین افزایش تعداد مدلهای نشان دهنده نوع تومور نیز می تواند پیش بینی فعالیت بالینی متعاقب آن بیماری را بهبود بخشد. به عنوان مثال ، فرض کنید شخصی از یک طراحی معمولی استفاده می کند که ارزیابی دارو را برای استفاده از شش مدل PDX محدود می کند (به عنوان مثال ، 6 نوروبلاستوما). عامل ایجاد رگرسیون در دو یا شش مدل است – آیا یکی دارو را پیش می برد؟ از طرف دیگر ، اگر این دارو تنها در دو مورد از 30 مدل نوروبلاستوما باعث رگرسیون شود ، احتمالاً یکی از این عوامل در اولویت قرار نمی گیرد ، مگر اینکه یک نشانگر تجاری قوی برای شناسایی بیماران به نفع خود وجود داشته باشد.
تخمین زده می شود که بیش از 1100 دارو و واکسن در حال حاضر در این کشور هستند. توسعه توسط شرکت های بیو دارویی ایالات متحده برای معالجه سرطان ، با وجود استثنائات نادر ، فقط اشخاصی هستند که بطور خاص برای معالجه سرطان اطفال ایجاد شده اند ..6 در ایالات متحده ، محیط تنظیم مقررات با هدف تسریع در سرعت ورود عوامل در حال تغییر است آزمایشات بالینی سرطان کودکان. تحقیقات برای تسریع در درمان و برابری در قانون کودکان (قانون RACE برای کودکان) ، به عنوان بخشی از قانون مجازات مجدد سازمان غذا و دارو (FDA) ، FDA (FDARA) ، FDA را ملزم به تهیه لیستی از اهداف مولکولی داروهای جدید و بیولوژیک در توسعه ، که مشخص می شود قابل توجهی با رشد و پیشرفت سرطان کودکان مرتبط است. مأمورین به اهداف موجود در لیست ممکن است الزام تحقیقات پزشکی را ایجاد کنند. هدف این است که در مراحل اولیه تولید دارو ، داروساز را در آزمایش کودکان بگذرانیم. طبق قانون RACE for Children ، FDA ممکن است نیاز به ارزیابی های كودكان داشته باشد كه اهداف مولكولی تحت بررسی FDA از نظر كاملاً مرتبط با سرطان كودك باشد. برای ارزیابی آنچه تخمین زده می شود 200 واحد جدید در سال و ایجاد پارادایم های طراحی جدید است که این امر را در محدودیت منابع امکان پذیر می کند ، باید مدل های بالینی مناسبی تهیه شود. در حالی که ما به ارزش و محدودیت های مدل تومور کودکان توجه کرده ایم ، توسعه سویه های میزبان موش برای ارزیابی عوامل انکولوژی ایمنی نیز در اولویت قرار دارد. اگرچه بسیاری از چالش های مربوط به درمان سرطان دوران کودکی با کیفیت قابل قبولی از زندگی باقی مانده است ، اما این زمان هیجان قابل توجهی است زیرا گزینه های توسعه درمان های مؤثر و کم سمی هرگز بیشتر نبوده است.
منابع
1 P.J Houghton ، P.C Adamson و S. Blaney و همکاران. 2002. آزمایش عوامل جدید در مدل های بالینی سرطان بالینی خلاصه جلسه
2 J.K Peterson ، و P.J Houghton. 2004. تلفیق فارماکولوژی و مدل های سرطان داخل بدن در تولید داروهای بالینی و بالینی. doi: 10.1016 / j.ejca.2004.01.003
3 E.A Eisenhauer، P. Therasse، and J. Bogaerts et al. 2009. معیارهای ارزیابی جدید پاسخ در تومورهای جامد:
دستورالعمل RECIST اصلاح شده (نسخه 1.1). doi: 10.1016 / j.ejca.2008.10.026
4 B. Murphy، H. Yin، and J.M Maris et al. ارزیابی جایگزین در روش غربالگری مواد مخدر داخل بدن: تجزیه و تحلیل موش تنها. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-16-0122
5 J.L Rokita، K.S Rathi، and M.F Cardenas et al. 2019. پروفایل ژنتیکی مدلهای زنوگرافت مشتق از بیمار تومور در کودکان برای فعال کردن طراحی کارآزمایی بالینی منطقی. گزارشات سلولی در مطبوعات
6 H.V ErkizanKong ، Y ، Merchant و M ، Schlottmann. 2009. یک مولکول کوچک که باعث انسداد پروتئین انکوژن EWS-FLI1 با RNA helicase می شود – رشد سارکوم Ewing را مهار می کند. doi: 10.1038 / nm.1983
Peter J. Houghton PhD
استاد
دكتر راوزان ت. كورماسواوا
استادیار
+1 210 562 9200
GCCRI @ edu
صفحه اصلی
